山中 伸弥は日本の幹細胞研究者であり

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私は196294日に日本の大阪で生まれました。父の正三郎は東大阪市にある小さな工場を経営していて、祖父が亡くなった後、20代前半に鋸盤の部品を製造していた。東大阪は、熟練した中小規模のメーカーが集まることで有名です。その地域の他の小企業の他の所有者と同様に、私の父も新製品を設計して自分で製造するエンジニアでした。母の美奈子は、私と私の姉である由美子という2人の子供を育てて、彼の事業を手伝ってくれました。子供の頃を振り返ると、父が私に大きな影響を与えたことがわかります。彼は私に何かをしたり何かを強制したりはしませんでしたが、彼の仕事に勤勉さを示すことで、彼は図面ボードから何かを作成することがいかに有意義であり、より良い達成方法を模索することがいかに興味深いかを静かに教えてくれましたゴール。

学生時代

子供の頃、時計やラジオを細かく分解して組み立て直すのはとてもエキサイティングだと思いましたが、ほとんどの場合は壊れてしまいました。多分私はちょうど私の父がやっていたことをコピーしました。子供の頃の夢は彼のようなエンジニアになることでした。科学は学校での私のお気に入りの授業の1つでした。小学生向けの月刊科学雑誌を読むのが好きでした。この雑誌には、子供たちが実験を行うためのさまざまなキットが付属しています。雑誌に付属していたアルコールランプで実験をしていたときのことを覚えています。こたつヒーターのテーブルに落ち、その上の掛け布団が燃えました。母にひどく叱られました。

大阪教育大学附属の天王寺中学校・高等学校で教育を受け、たくさんのユニークな友達や先生たちと素晴らしい教育を受けました。 1975年に中学に入って、父の勧めで柔道部に入りました。彼は私が痩せすぎて強くなるはずだと思った。私は柔道に専念し、大学2年で重傷を負ったのでやめるまで数年間練習を続けました。高校では、スーパーマンやスーパーウーマンになりたいと生徒によく言われる先生もいました。一生懸命勉強するだけでなく、スポーツや生徒会での活動など、色々な活動を体験してみるべきです。彼らに触発されて、クラスメートと一緒に民謡のバンドを結成しました。これは、学校の学生フェスティバルで演奏されました。私はギターを弾き、ボーカリストでした。私はまた、副会長として学校協会にコミットしました。

在学中ずっと、数学と物理学が得意でした。私のキャリアを考えて、大学で基礎科学を勉強することを考えましたが、父親が私に医者を引き継ぐ代わりに医者になるようにアドバイスしていたこともあり、医学部に行くことにしました。それがなぜ彼の願いだったのかはわかりませんが、彼は私がビジネスに夢中になっていないと思っていたかもしれませんし、経済状況の影響を受けやすい中小企業を経営するよりも安定した仕事をしたいと思ったかもしれません。一冊の本も私を医者にさせた。 1970年代に日本の医療制度に革命を起こそうとする病院グループを設立した医師である徳田虎夫には、非常に刺激を受けました。 1981年、神戸大学医学部に受け入れられるという野望に成功しました。また、柔道やラグビーを楽しんだり、スポーツ中に骨折したりしました。また、過度のトレーニングにより足に激しい痛みを感じることがよくありました。これらの経験からスポーツ医学に興味を持ち、整形外科医になることを決めました。

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病院のレジデント

1987年に神戸大学で医学博士号を取得した後、大阪国立病院で2年間滞在しました。この間、二つの大きな出来事が起こりました。中学でクラスメートとして初めて会った千佳と結婚しました。彼女は皮膚科医となり、現在大阪で診療所を経営しています。他の忘れられない出来事は私の父の死でした。彼は長い間糖尿病に苦しんでおり、怪我の治療のために数年前に受けた輸血による肝炎も患っていました。彼の最後の2年間、私は医学生および居住者として彼に注射を与え、点滴を投与しました、そして彼は彼の息子からそのような治療を受けて満足しているようでした。

病院で働いていたとき、私の外科技能は思ったほど良くなかった。一度、他の外科医が30分で完了することができたかもしれない外科手術を行うのに2時間かかりました。私の上司は私のような新しい居住者に非常に厳しく、自分の能力に対する自信を失いました。また、関節リウマチや脊髄損傷などの難病や怪我をしている多くの患者さんを治療しているので、優秀な外科医や医師でも治せない病気が多いことに気づきました。今でも、重度の関節リウマチの女性患者をはっきりと覚えています。ベッドサイドのキャビネットに陽気な女性の写真がありました。彼女のお姉さんか何かかな。ほんの数年前の自分だと知って、この病気のために患者の見た目がまったく違うことにショックを受けました。痛みを伴う忘れられないベッドサイドでの経験は、患者を痛みから解放するのを助ける外科医になることから、彼らのメカニズムと最終的にはそれらを治療する方法を見つけることによってそれらの難病を根絶する基本的な科学者になることへと私の目標を切り替えるように私を駆り立てました。

サージオンからサイエンティストへ

新しい目標への第一歩として、博士号を取得しました。 1989年に大阪市立大学大学院医学研究科の薬理学の学生で、山本健二郎の研究室で働いていました。次の4年間、私は直接のメンターである三浦勝之氏から、実験の設計と実施、およびデータの分析方法についての基本を学びました。彼が私に与えた最初の指示は、私が研究テーマについて考えるのを助けるためにできるだけ多くの論文を読むことでした。数か月後、彼は私にイヌの血圧を下げる上で血小板活性化因子と呼ばれる血中脂質の役割を研究する実験を行うように私に割り当てました。三浦の仮説は、血小板活性化因子によって活性化される別の脂質の阻害剤であるトロンボキサンA2を投与すると、血圧の低下を防ぐことができるというものでした。しかし、私の実験は完全に反対の結果を示しました。予想外の結果に興奮し、基礎科学に完全に魅了されました。三浦氏はまた、仮説に反対しているにもかかわらず、調査結果に熱心であった。この研究は後に私の博士号となりました。 1993年にCirculation Researchで発表された論文。科学者は世界中の研究者と競争する必要があると三浦が私に言ったとき、目を見張るような瞬間がありました。私がレジデントだったとき、私のライバルは同じ病院の他のレジデントでした。科学者として、私の研究結果が知名度の高いジャーナルに発表されれば、小さな分野ではありますが、科学分野で世界的に認められる可能性があります。彼の言葉は私に海外での研究に強い関心を向けさせました。

GLADSTONEでのポストドクトラルフェロー

当時、私はマウスの遺伝子導入と遺伝子ターゲッティングに驚いていました。これは、対象となる単一の遺伝子を特異的に誘導または削除するものでした。博士号取得後1993年に私は、ポスドクのトレーニングとノックアウトマウスを作成するテクニックなどのスキルを習得したかったので、マウス分子遺伝学の研究室でできる限り多くのポスドクのポジションに応募しました。しかし、分子生物学の経験がほとんどない失敗した外科医が立場を見つけるのに苦労したのは非常に自然なことでした。サンフランシスコのGladstone Institute of Cardiovascular DiseasesThomas InnerarityからFAXを受け取ったとき、転機が来ました。短い電話での会話の後、トムは私に彼の研究室でポスドクのポジションを与えるのに十分勇気がありました!グラッドストーンで働くことは、私の人生でこれまでに行った最高の決断の1つでした。グラッドストーンは、そのような熟練した技術者と、熱心な同僚との科学についての挑発的な議論のおかげで、私のような野心的な新しい研究者にほぼ完璧な環境を提供しました。

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トムの研究室に加わったとき、彼はApoBメッセンジャーRNA編集酵素であるAPOBEC1の肝臓での発現を強制し、血漿コレステロール値を低下させてアテローム性動脈硬化を予防するという仮説を立てていました。この仮説を検討するために、肝臓でApobec1を過剰発現するトランスジェニックマウスを生成しました。しかし、驚いたことに、トランスジェニックマウスは肝腫瘍を発症しました。 Apobec1は強力な癌原遺伝子であることを学びました。当然、トムはがっかりしたが、私はこのまったく予期しない結果の分子メカニズムに非常に興味を持った。トムは、彼の仮説に反している発見にもかかわらず、APOBEC1を介した発癌の研究を続けるように勧めました。彼のサポートのおかげで、トランスジェニックマウスの肝臓で異常に編集されたApobec1Nat1の新しいターゲットを特定しました。遺伝子の機能を研究するために、Nat1ノックアウトマウスを作成することにしました。グラッドストーンのロバート・ファレーズと彼の研究員であるヘザー・マイヤーズは、マウス胚性幹(ES)細胞を培養し、キメラを作る方法を親切に教えてくれました。

グラッドストーンはまた、プレゼンテーションスキルを習得し、科学者として成功するための重要なアイデアを学ぶ機会を与えてくれました。ある日、当時のグラッドストン大統領であったロバートマーリーは、約20人のポスドクを集め、「VW」は科学者を成功に導く魔法の言葉であると述べました。彼が意味したことは、科学者は明確なビジョンを持ち、それに向けて懸命に取り組む必要があるということでした。自分が明確なビジョンを持っていないことに気づきましたが、そのとき私はグラッドストーンで最も勤勉なポスドクの一人であると確信していました。それ以来、「基礎研究を通じて患者さんの新しい治療法の開発に貢献する」というビジョンを掲げました。私はまだ「VW」のレッスンを念頭に置いており、自分の研究室の生徒によくそれを引用しています。

1996年、サンフランシスコに私と一緒に住んでいた妻のチカと二人の娘のミカとミキは、ミカを大阪の小学校に登録するために日本に戻りました。彼らが帰ってから約半年後、とても寂しかったので日本に帰りました。母国に帰ってきて、ようやく大阪市立大学医学部の薬理学科の助教授に就任しました。トムは親切にNat1の仕事を続けさせ、私が作った3匹のキメラマウスを日本に送りました。当時の部長であった岩尾博史氏は非常に協力的で、薬理学ではほとんど価値のないNat1に取り組むことができました。 Nat1は初期のマウス開発に必要であることがわかりました。さらに重要なことに、Nat1ヌル胚性幹(ES)細胞は正常に増殖しますが、適切に分化できないことがわかりました。これらの驚くべき発見は、私にとってマウスES細胞の意味を研究ツールから研究対象に変えました。 ES細胞が急速に増殖しながら分化能力を維持する方法に興味をそそられました。

ポストアメリカ不況

しかし、日本では、ポスト・アメリカのうつ病やPADに悩まされていました。日本の研究者の環境は、アメリカとはさまざまな点で異なっていました。医学部では、マウスES細胞の基礎生物学に興味を示した科学者はほとんどいなかったため、同僚との考えさせるような議論はほとんどありませんでした。私の同僚の何人かは、もっと医学に関連した何かに取り組むように私にアドバイスしました。さらに、私は十分な資金を得ることができず、毎週自分で多数のマウスのケージを交換しなければなりませんでした。さらに悪いことに、Nat1の作業は多くのジャーナルによって拒否されていました。私は孤独で落ち込んでいたので、科学者としてのキャリアをあきらめ、医師の道に戻りました。

幸い、2つの出来事がPADと科学をあきらめることから私を救いました。最初に、ウィスコンシン大学マディソン校のJames Thomson氏とその同僚は、1998年にヒトES細胞の生成に成功したことを発表しました。第二に、199912月、奈良県の奈良先端科学技術大学院大学(NAIST)で、自分の研究室で初めて准教授に就任しました。この研究所には、基礎科学と応用科学の優れた研究者、優れた研究環境、有能な博士号があります。学生。有能な同僚や学生が私の研究室に加わったことは幸運でした。

NAISTでの研究

NAISTでは、ノックアウトマウスのコア施設を設置することを期待されていました。難しい作業でしたが、優秀な技術者である市坂知子さんとNAISTからの助成により、数年で設立することができました。ノックアウトした最初の遺伝子はFbxo15で、これはマウスES細胞で特異的に発現する遺伝子として同定されました。私の最初の博士号の1つ生徒の徳澤良美は、智子の助けを借りて、この遺伝子を標的とした。ただし、Fbxo15を欠くマウスまたはES細胞では表現型は見られませんでした。がっかりしたが、このノックアウトマウス系統は、後に人工多能性幹細胞またはiPS細胞の生成に役立つことが判明した。

私は主任研究者として、研究室の長期的な目標を設定する必要がありました。 ES細胞に興味があったため、ヒトES細胞の生成に成功し、ノックアウトマウスのコア機能でES細胞を使用する必要があったため、ラボのWebサイトのタイトルに「ES細胞」をリストすることにしました。当時、ほとんどの研究者はES細胞から体細胞への分化に焦点を合わせていました。ヒトES細胞は、2つの主要なハードルに関連していますヒト胚の使用に関する倫理的問題と、それらが人体に移植された後の免疫拒絶。ヒト胚の使用は、米国や日本を含む多くの国でES細胞研究を推進する上での障害となっています。これらの主要なハードルを克服するために、私は核の再プログラミングが私の研究室の目標になると決めました。より正確には、私の研究室の目標は、胚を使用せずに体細胞からES細胞のような多能性細胞を生成することです。

核の再プログラミングは、私が生まれた1962年にジョンガードン卿によって最初に証明されました。彼は、オタマジャクシの腸細胞核をアフリカのツメヒキガエルXenopuslaevisから除核された卵に移すことによる新しいカエルの生成を報告しました。その後、1997年にサーイアンウィルムットのチームは、核移植法を使用して作成された最初のクローン哺乳動物である羊のドリーを発表しました。これらの成果は、成熟細胞のゲノムDNAが、理論的には動物の発生に必要なすべての情報を持っていることを示しました。さらに進んだのは、2001年に京都大学の多田隆が発表した報告で、胸腺細胞はマウスES細胞との電気融合時に多能性を獲得することを示し、ES細胞には体細胞に多能性を誘導する因子も含まれていることが示されました。しかし、体細胞から多能性細胞を作ることは非常に難しいことを知っていたので、NAISTの研究室のメンバーとこのプロジェクトを始めたとき、自分の人生で目標を達成できるかどうか確信が持てませんでした。

私の最初の仮説は、マウスES細胞の多能性を維持する因子が体細胞に多能性を誘導する可能性があるというものでした。私の研究室の最初のメンバー、トモコ、ヨシミ、および他の2人の学生、高橋和利と海保英子、そして三井かおる助教の多大な助力を得て、私の研究室は、マウスES細胞。その中には、吉見によって同定された転写因子Klf4がありました。 2004年までに、私たち自身の研究と他のグループの研究により、体細胞に多能性を誘導できる可能性のある24の初期候補遺伝子を収集しました。次に、これらの候補を評価するためのシンプルで高感度なアッセイシステムが必要でしたが、Fbxo15ノックアウトマウスはそのようなシステムであることがわかりました。単に遺伝子を削除する代わりに、Fbxo15遺伝子座にネオマイシン耐性遺伝子(neoR)をノックしました。これらのマウスに由来する体細胞はneoRを発現せず、抗生物質G418に感受性があります。候補遺伝子のいくつかをトランスフェクションした後、ES細胞のような多能性細胞になる体細胞は、neoRを発現し、G418に耐性になるはずです。

IPS細胞の発見

2004年、私は教授として京都大学フロンティア医科学研究所に移りました。変更の主な理由は、ヒトES細胞を使って実験したかったからです。 NAISTには医学部と病院がなかったため、人間のES細胞を使用した研究計画を検討するための制度審査委員会がありませんでした。当時、京都大学は、ヒトES細胞の培養に成功した日本で唯一の研究所でした。私は京都に24の候補遺伝子、Fbxo15-neoRノックインマウスと、智子や和利を含む私の研究室の多くのメンバーと一緒に来ました。私は和利に、Fbxo15ノックインマウスを使用して24人の候補者をテストするように依頼しました。彼はこの非常に危険なプロジェクトを引き継ぐことを嬉しく思い、驚くべき仕事をしました。 Kazutoshiがレトロウイルスベクターを使用してFbxo15-neoRレポーター線維芽細胞に各候補を導入したとき、G418耐性コロニーは出現しませんでした。しかし、彼がレトロウイルスベクターを介してすべての24遺伝子の混合物を導入したとき、ペトリ皿にいくつかの薬剤耐性コロニーが観察されました。これらの細胞は、形態、増殖および遺伝子発現においてES細胞と類似していた。ヌードマウスに移植すると、3つの胚葉すべてからさまざまな組織を含む奇形腫が形成され、多能性を示した。 24因子の無数の組み合わせの中で、和利は4つの転写因子– Oct3 / 4Sox2Klf4およびc-Myc –が不可欠であることを発見しました。

2005年に、4つの要素でESのような細胞を生成することに成功し、その結果得られた細胞を「人工多能性幹細胞またはiPS細胞」と名付けました。 iPS細胞の生成に使用した方法が予想よりもはるかに簡単だったので、それらが本当に探している多能性細胞であるかどうか心配でした。また、当時のクローニングでヒトES細胞の作製に成功したと偽って報告した韓国人研究者の大きなスキャンダルを聞いた後、実験を繰り返して結果を確認し、研究者が疑いを投げかけないようにした調査結果について。 2006年に、4つの要因を使用したマウスiPS細胞の生成の成功に関する論文をCellに掲載しました。一部の研究者は、体細胞を胚状態に再プログラムするために必要な遺伝子は4つだけであるという発見に驚いたようです。しかし、その後数か月のうちに、MITとハーバードのいくつかの研究室は、彼らが私たちのプロトコルを使用してマウスiPS細胞を生産することができたことを実証し、その後、より多くの研究者が新しい技術に取り組み始めました。

マウスiPS細胞を生成した直後、私のチームはヒトの体細胞の再プログラミングに取り組み始めました。 200711月に、ウイルスベクターを介して同じカルテットの遺伝子を導入することにより、ヒト線維芽細胞からのヒトiPS細胞の生成を報告しました。同日、トムソンの研究室はサイエンスで、NanogLin28Oct3 / 4Sox24つの異なる要素のセットを使用してヒトiPS細胞を作製することに成功したことを発表しました。夏にアメリカのグループがヒトiPS細胞の生成の成功に関する記事を提出したという噂を聞いた後、私が昼も夜も私たちの論文をできるだけ早く公開するために働いたことを覚えています。私の研究室のメンバーは、誘導と選択方法を改善し続けました。沖田恵介は、智子の助けを借りて、成体キメラの生産と生殖系列伝達に適したiPS細胞を作ることに成功しました。中川真人氏と小柳道代氏は、発癌遺伝子であるc-MycがなくてもiPS細胞を生成できることを示した。葵たかしは、iPS細胞は線維芽細胞からだけでなく、成体マウスの肝細胞や胃上皮細胞からも生成できることを示した。

事実上すべてのタイプの細胞に分化し、ES細胞のようにしっかりと成長する能力を備えたiPS細胞は、製薬および臨床アプリケーションに大きな可能性を秘めています。患者固有のiPS細胞を使用して、病理過程を研究できる疾患モデル細胞を作成できます。そのような細胞で何千もの化学物質や天然物をテストすることができ、そのうちのいくつかは難病の新しい効果的な薬になることを期待しています。

IPSセル研究および応用の中心

その後、文部科学省は、他の政府機関と協力して十分な資金を提供することにより、iPS細胞研究を支援してきました。このサポートに励まされて、ヒトiPS細胞の生成を報告してから約2か月後の20081月に、京都大学は、iPS細胞技術のみに焦点を当てた世界初の組織であるiPS細胞研究およびアプリケーションセンター(CiRA)を設立しました。統合細胞物質科学研究所(iCeMS)の後援。私はCiRAのディレクターに任命されました。私は医師としてのキャリアをあきらめましたが、病気の新しい治療法の開発に役立つ強力なツールを見つけました。このセンターは、基本的なiPS細胞技術を改善するための基礎研究を進めるだけでなく、臨床応用でその技術を使用するように設計されています。 20104月、CiRAは新しくオープンした研究棟の本格的な研究所としてiCeMSから独立しました。新しいCiRA研究棟の就任式では、最初の10年間で4つの目標を達成することを公約しました。

最初の10年間のCiRAの目標

1.基本的なiPSセル技術を確立し、知的財産を保護します。

2.再生医療で臨床使用するためのiPS細胞ストックを作成します。

3.パーキンソン病、糖尿病、血液疾患などの前臨床および臨床試験を実施します。

4.患者由来のiPS細胞を用いた治療薬の開発に貢献する。

ヒトiPS細胞の発見以来、私はiPS細胞テクノロジーが驚くべきスピードで進歩するのを見てきました。簡便で再現性のある方法により、現在、国内外の多くの研究所がiPS細胞の研究に取り組んでおり、体細胞を異なるタイプの成熟細胞に直接変換する直接リプログラミング用のプロトコルが開発されています。私の研究室では、ウイルスベクターを細胞ゲノムに統合することなく、より安全なiPS細胞を生成する方法を開発しました。これは、安全上の大きな懸念の1つでした。現在、CiRAiPS細胞ストックプロジェクトを推進しています。このプロジェクトでは、健康なHLAホモ接合性個体から提供された血液細胞から臨床グレードのiPS細胞株を作成します。 iPS細胞株は他の研究所に配布され、移植治療で使用するためにさまざまな種類の細胞に分化させることができます。 CiRAの科学者は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)や慢性乳児神経性皮膚および関節(CINCA)症候群などの疾患を持つ患者の細胞の多くの異常を再現することに成功しており、新しい治療薬の開発に貢献できると期待しています。私はグラッドストーンに小さな研究所を持っています。それは、2007年に上級調査員の役職を与えられ、研究所のメンバーも懸命に働いているからです。グラッドストーンで働くことは私にとって大きな喜びです。それは、私が若い科学者として優れたトレーニングを受けた研究所にある程度貢献できることを意味します。

250人のスタッフでCiRAを運営しているため、データを同僚や学生と話し合う時間が減り、基礎研究と応用研究の両方を進めるための戦略の考案を含め、CiRAの「最高経営責任者」としての仕事に夢中になりました。そして、十分な資金を得る。研究支援スタッフの採用を継続するための将来の資金不足を心配して、2012年にフル京都マラソンを開催し、オンラインからの寄付を募りました。大変でしたが、1,000万円以上の募金に貢献しました。ノーベル生理学・医学賞を受賞することで、政府や一般の方々からのiPS細胞研究への長期的なご支援が結集することを期待しています。

ご協力ありがとうございます!

私の人生を振り返ると、過去と現在の研究室のメンバーを含め、多くの機会で私をサポートし、励ましてくれた多くの才能のある学生や同僚に出会えたことは非常に幸運でした。私の直接のメンターに加えて、私は生物学で画期的な発見をした偉大な科学者だけでなく、核の再プログラミングと幹細胞生物学の発展に貢献してきた無数の前任者にも多くを負っています。私は何年にもわたって科学者としての多忙な生活を支えてきた妻と2人の娘に深く感謝します。最後に、私は両親に感謝しています。母がストックホルムで開催された2012年のノーベル賞の授賞式に参加できたことを嬉しく思います。父は私に多くの患者を助ける医者になりたいと思っていました。私は外科医としてのキャリアをあきらめましたが、深刻な病気や怪我で苦しんでいる人々を助けることを望んでいます。私はiPSセルテクノロジーを使用して、この目標を可能な限り迅速に達成するために、同僚と一緒に頑張っていきます。

山中伸弥がIPSCELLが従業員になるために働く従業員の50%が欲しい

SOURCE: nobelprize.org,cira.kyoto-u.ac.jp,

当初の公開1st April 2020 @ 7:10 am

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